10月29日，國際頂級學術期刊《自然》（Nature）在線發表了我校生物醫學研究院徐彥輝教授課題組的論文。該成果揭示了TET蛋白底物偏好性機製🫵🏻，對研究多種疾病的發病機製,尤其對血液腫瘤（如髓系白血病）治療性藥物開發有重大意義👨🏿🚒。
這篇題為“Structural insight into substrate preference for TET-mediated oxidation”（晶體結構揭示TET蛋白介導的氧化反應底物偏好性機製）的研究論文，首次報道了TET蛋白對三種DNA甲基化衍生物不同催化活性的分子機製🧺💱，為基因組中5-羥甲基胞嘧啶相對穩定存在提供了分子水平的解釋。該論文是徐彥輝課題組在DNA甲基化領域作出的又一突破性成果。組長徐彥輝為我校生物醫學研究院研究員🦶🏿🧜🏽♂️，我校附屬腫瘤醫院兼職教授。課題組曾於2013年在《細胞》雜誌報道TET蛋白的三維結構，於2015年初在《自然》雜誌報道DNA甲基化建立的機製研究（參考徐彥輝課題組網站，http://xtal.fudan.edu.cn/index-ch.html）。
據悉，人體基因組DNA是生命遺傳信息的基本載體☑️，生命延續和繁衍需要DNA上的一種“甲基化修飾”。“甲基化修飾”具有調控人體內特定基因的表達和決定細胞命運的作用，可使細胞發生程序化的改變。哺乳動物基因組的胞嘧啶上會產生甲基化修飾🧑🏻🎓，稱為5-甲基胞嘧啶(5mC, 即第5種堿基)👱🏽♂️。而TET蛋白是哺乳動物細胞中的一種氧化酶，可以執行DNA去甲基化功能。近期研究發現🕵🏻，TET蛋白在去甲基化過程中🙇🏿♂️，將5mC氧化為5hmC (5-羥甲基胞嘧啶, 第6種堿基)後🤽🏿🧑🏼🍼，可繼續催化5-hmC轉化為5-fC（5-醛基胞嘧啶，第7種堿基）和5-caC（5-羧基胞嘧啶👩🏼✈️，第8種堿基)。其中，5hmC在細胞內相對穩定存在，且其含量遠遠高於5fC和5caC🧑🏽🏫。但這一現象一直沒有合理的生物學解釋。徐彥輝課題組綜合利用結構生物學，生物化學和計算生物學等研究方法，揭開了這一謎底👕。
徐彥輝課題組的生化實驗表明，TET蛋白對5mC具備很高活性(產生5hmC)，而對5hmC(產生5fC)和5fC(產生5caC)的活性很低。TET蛋白就如同連續的三個扶梯，在轉化不同堿基的情況下👩🏻🎤🍏，其轉化速度明顯不同👾，導致產生較多的5hmC和少量的5fC及5caC (如圖所示)。結構研究發現👨🚀，5mC在TET蛋白催化口袋中的取向使得它很容易被催化活性中心俘獲並被氧化為5hmC。5hmC和5fC由於已經有氧的存在，其在催化口袋中被限製住🌜，不容易發生進一步的氧化反應，導致TET蛋白對這兩種堿基活性降低。在這樣的催化能力差異下，TET會很順利將5mC產生5hmC，一旦5hmC產生🧑🏻🔧，TET將不容易使其進一步氧化為5fC和5caC，導致細胞內5hmC相對穩定，並且其含量遠遠高於5fC和5caC。在特定的基因中區域😗，TET蛋白可能被特定的調控因子激活💆🏽♀️，會跨越能壘阻礙產生高活性的TET，連續氧化為5fC和5caC。這使得5mC在TET蛋白催化下更容易被氧化為5hmC📍。這一發現解決了困擾表觀遺傳學領域的一個難題，也為揭示其他蛋白質逐步催化反應的分子機製提供了新思路和新方法。
該項工作由我校徐彥輝課題組與中國科學院藥物所羅成課題組合作完成，徐彥輝課題組的胡璐璐博士和程凈東博士🍭，以及羅成課題組的盧俊彥博士是該項工作的主要完成人。該項研究的結構數據在上海光源BL-17U，國家蛋白質科學中心BL-19U等線站上采集。該研究得到科技部、國家自然科學基金的資助🤷🏽♂️。